Risikogen begünstigte Paratyphus im mittelalterlichen Europa.

Genvariante, die im Zusammenhang mit mittelalterlichen Paratyphus-Ausbrüchen steht, erhöht heute das Risiko für Entzündungserkrankungen

Paratyphus ist eine Infektionskrankheit mit hohem Fieber, Bauchschmerzen und Übelkeit, zuweilen auch Durchfall, die unbehandelt tödlich verlaufen kann. Sie ähnelt dem besser bekannten Typhus, wird jedoch durch einen anderen bakteriellen Erreger ausgelöst. Während Paratyphus in Deutschland und Europa heute sehr selten geworden sind, kommt es in Asien weiterhin gelegentlich zu Paratyphus-Epidemien, vor allem nach Naturkatastrophen wie Überschwemmungen. Im Mittelalter hingegen verursachte der Paratyphus in Europa Epidemien mit hohen Opferzahlen. Forschende des Exzellenzclusters „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) haben nun erstmals die menschliche Immungenetik zu Typhuserkrankungen in Europa genauer untersucht und ein Risikogen identifiziert, das für Paratyphus anfälliger macht. Dieses Risikogen ist auch heute noch in der europäischen Bevölkerung vorhanden und steigert zugleich das Risiko für moderne Entzündungserkrankungen wie Multiple Sklerose oder Typ-I-Diabetes. Seine Ergebnisse hat das Team um Professor Ben Krause-Kyora, Archäologe und Biochemiker am Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB) der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, vor kurzem in der Fachzeitschrift „Frontiers in Immunology“ veröffentlicht.

Anfang der 1990er Jahren fand man bei Umbaumaßnahmen am Heiligen-Geist-Hospital in Lübeck die Überreste zahlreicher Menschen, die im Mittelalter im Zuge mehrerer Massenbestattungen dort begraben wurden. Verteilt auf verschiedene Gruben unterschiedlicher Größe wurden insgesamt mehr als 800 Skelette aller Geschlechter und Altersstufen geborgen, die auf die zweite Hälfte des 14. Jahrhunderts datiert werden konnten. In einer vorangegangenen Arbeit hat das Team um Krause-Kyora aus 92 Skeletten sogenannte aDNA, also alte DNA, isoliert und analysiert. So konnten sie in den Überresten den für Paratyphus ursächlichen Erreger Salmonella enterica subsp. enterica Paratyphi C identifizieren und damit zeigen, dass die Menschen in dem Massengrab im Zuge einer Paratyphus-Epidemie gestorben waren.

„Nun haben wir die Gene dieser Verstorbenen, die für das Immunsystem und damit die Bekämpfung solcher Erreger wichtig sind, ebenfalls anhand der noch vorhandenen DNA, analysiert“, berichtet Krause-Kyora, der Mitglied im Exzellenzcluster PMI ist. So konnten die Forschenden ein Risikogen identifizieren, das im Vergleich zur Gesamtbevölkerung der damaligen Zeit bei den Verstorbenen aus dem Massengrab besonders häufig vorkam. „Diese Genvariante hat offenbar dazu geführt, dass das Immunsystem der Menschen, die diese Varianten aufwiesen, den Paratyphus-Erreger nicht so gut abwehren konnten und daher eher daran erkrankten“, erklärt Magdalena Haller, Erstautorin der Arbeit und Doktorandin in der Arbeitsgruppe „aDNA Analyse“ am IKMB. Die Genvariante wurde bereits für Menschen in Asien in Zusammenhang mit Paratyphus beschrieben, für Europa gab es bisher jedoch keinerlei Studien.

Die Genvariante HLA-DRB1*03:01 liegt in dem Genbereich, der für eine spezifische Immunantwort gegen Bakterien und Viren wichtig ist. Mithilfe von Modellierungen am Computer konnte das Team weitere Indizien dafür finden, dass Menschen mit dieser Variante den Paratyphus-Erreger weniger wirksam abwehren können. „Wir haben errechnet, wie gut die Strukturen, die von dem Gen kodiert werden, an den Paratyphus-Erreger binden“, erklärt Koautor Professor Tobias Lenz von der Universität Hamburg und vom Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie in Plön, ebenfalls Mitglied im Exzellenzcluster PMI. „So konnten wir zeigen, dass die von dieser Genvariante kodierten Strukturen vermutlich schlechter an den Krankheitserreger von Paratyphus bindet und ihn daher schlechter bekämpfen kann, als bei anderen Varianten dieses Gens. Das würde erklären, warum besonders viele Menschen mit dieser Variante an Paratyphus gestorben sind“, so Lenz weiter. 

Die Genvariante, die für Paratyphus anfälliger macht, kommt auch heute noch bei Menschen in Europa vor. Studien haben gezeigt, dass sie auch bei modernen Entzündungskrankheiten eine Rolle spielen könnten. So begünstigt sie zum Beispiel ungewünschte Immunreaktionen auf Bestandteile aus der Nahrung, also Nahrungsmittelallergien, aber auch entzündliche Erkrankungen wie Multiple Sklerose (MS) und Typ-I-Diabetes. Gleichzeitig wird diese Variante aber auch mit einem gewissen Schutz vor Lungenerkrankungen wie Tuberkulose in Verbindung gebracht.

Genau wegen solcher Zusammenhänge erforschen Krause-Kyora und sein Team alte Krankheitserreger und alte menschliche DNA. „Die Erkenntnisse über die Entwicklung solcher Erkrankungen und des menschlichen Immunsystems können zu einem besseren Verständnis über die Entstehung moderner Erkrankungen des Immunsystems, wie chronischer Entzündungserkrankungen, beitragen“, erklärt Krause-Kyora.

Wissenschaftlicher Kontakt:

Prof. Dr. Ben Krause-Kyora
Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB)
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
0431 500-15142
 b.krause-kyora@ikmb.uni-kiel.de

Skelettüberreste in der Erde
© Dirk Rieger, Hansestadt Lübeck

In Proben aus dem mittelalterlichen Massengrab auf dem Gelände des Heiligen-Geist-Hospitals in Lübeck konnte da Forschungsteam das Risikogen für Paratyphus identifizieren.

Person an Laborbank
© B. Krause-Kyora, Uni Kiel.

Das Ancient-DNA-Labor, also das Speziallabor für antike DNA, ist Teil des Instituts für Klinische Molekularbiologie an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU). Sein Herzstück ist der Reinraum, der benötigt wird, um die geringen Mengen an hochgradig degradierter DNA zu verarbeiten, die typischerweise in alten Skelettresten gefunden werden.

Originalpublikation:

M. Haller*, J. H. Bonczarowska*, Dirk Rieger, Tobias L. Lenz, Almut Nebel und Ben Krause-Kyora: Ancient DNA Study in Medieval Europeans Shows an Association Between HLA-DRB1*03 and Paratyphoid Fever. Frontiers in Immunology (2021). https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.691475/full
*Die Autorinnen trugen in gleichem Maße zur Arbeit bei.

Über den Exzellencluster PMI

Der Exzellenzcluster „Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen/Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) wird von 2019 bis 2025 durch die Exzellenzstrategie des Bundes und der Länder gefördert (ExStra). Er folgt auf den Cluster Entzündungsforschung „Inflammation at Interfaces“, der bereits in zwei Förderperioden der Exzellenzinitiative (2007-2018) erfolgreich war. An dem neuen Verbund sind rund 300 Mitglieder in acht Trägereinrichtungen an vier Standorten beteiligt: Kiel (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Muthesius Kunsthochschule, Institut für Weltwirtschaft und Leibniz-Institut für die Pädagogik der Naturwissenschaften und Mathematik), Lübeck (Universität zu Lübeck, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein), Plön (Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie) und Borstel (Forschungszentrum Borstel - Leibniz Lungenzentrum).

Ziel ist es, die vielfältigen Forschungsansätze zu chronisch entzündlichen Erkrankungen von Barriereorganen in ihrer Interdisziplinarität verstärkt in die Krankenversorgung zu übertragen und die Erfüllung bisher unbefriedigter Bedürfnisse von Erkrankten voranzutreiben. Drei Punkte sind im Zusammenhang mit einer erfolgreichen Behandlung wichtig und stehen daher im Zentrum der Forschung von PMI: die Früherkennung von chronisch entzündlichen Krankheiten, die Vorhersage von Krankheitsverlauf und Komplikationen und die Vorhersage des individuellen Therapieansprechens.

Pressekontakt:

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Presse- und Öffentlichkeitsarbeit, Exzellenzcluster PMI

Exzellenzcluster „Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen“
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