TI-3: Das Komplementsystem als ein neues Target in chronischen Entzündungserkrankungen

Koordinatoren: J. Köhl (UzL), C. Kemper (UzL), E. Schmidt (UzL)

Das Immunsystem und die Netzwerke, die dieses regulieren, bestimmen die Entstehung und den Verlauf von chronisch-entzündlichen Barriereerkrankungen (CIBD). Das sogenannte Komplementsystem ist Teil des angeborenen Immunsystems und damit ein integraler Teil dieser regulatorischen Netzwerke. Ein Ziel von TI-3 ist es, die Mechanismen aufzudecken, die der komplexen Aktivierung und Regulation des Komplementsystems in Pemphigoiderkrankungen als prototypische Entzündungserkrankung zugrunde liegen. Pemphigoiderkrankungen sind Autoimmunerkrankungen der Haut, bei der sich Blasen und Erosionen an der Haut und oberflächennahen Schleimhäuten bilden. Die Erkenntnisse aus TI-3 sollen den Weg für neuartige, individuelle Diagnostik- und Therapieansätze bei diesen Entzündungserkrankungen ebnen.

Das Komplementsystem umfasst lösliche und zellgebundene Moleküle, die sich mit anderen humoralen und zellulären Bestandteilen der angeborenen Immunität vernetzen. Mitglieder von TI-3 haben kürzlich aufgezeigt, das Komplement nicht nur ein Serumsystem ist, sondern dass viele Immunzellen lokal im Gewebe Komplement-Proteine produzieren, spalten und innerhalb der Zelle durch spezifische Proteasen aktivieren können. Um diese neuartigen Funktionen des Systems besser zu verstehen, haben die TI-3-Forschenden einzigartige Werkzeuge entwickelt, die detaillierte Einblicke in die Regulation des Systems ermöglichen. Diese sind wichtig für das Verständnis der Immunmechanismen, die chronischen Entzündungserkrankungen zugrunde liegen. So führen autoreaktive IgG Antikörper oft zu einer massiven lokalen und/oder systemischen Komplementaktivierung bei Patientinnen und Patienten mit Pemphigoid Erkrankungen, die zwischen einzelnen Erkrankten jedoch erheblich variiert.

Ein wichtiges Ziel ist die Charakterisierung der systemischen und lokalen Komplement-Aktivierung und der Expression von Komplementrezeptoren in experimentellen und humanen Autoimmunerkrankungen der Haut. Mit diesem Wissen sollen die Patientengruppen identifiziert werden, bei denen die Komplement-Aktivierung die Auto-Antikörper-vermittelte Hautentzündungen vorantreibt. Weiterhin sollen die Auswirkungen der lokalen Komplement-Produktion und -Aktivierung auf die Aktivierung und Regulation immunologischer Netzwerke bestimmt werden im Kontext von Pemphigoid-Krankheiten. Außerdem soll in TI-3 die bilaterale Beziehung zwischen lokaler Komplement-Produktion und -Aktivierung und der Zusammensetzung und Vielfalt des Hautmikrobioms definiert werden, da das Mikrobiom vielfältig mit dem angeborenen und erworbenen Immunsystem wechselwirkt.

Dieser Forschungsbereich fokussiert mit dem Komplementsystem auf einen Teilbereich des angeborenen Immunsystems, welcher im Kontext von chronischen Entzündungserkrankungen bisher nur unzureichend erforscht und verstanden ist. Durch die Verwendung von neuartigen Reportersystemen zum Nachweis und zur differenziellen Aktivierung des Komplementsystems bietet dieser Forschungsbereich neue Ansätze zur individuellen Diagnostik und Therapie von chronischen Entzündungserkrankungen. Dies wird exemplarisch an experimentellen und klinisch an verschieden Patientengruppen mit Pemphigoid-Erkrankungen untersucht.

Die Ergebnisse aus TI-3 sollen zu einer neuen Klassifikation von Patientinnen und Patienten mit Pemphigoid Erkrankung führen, die auf dem Muster ihrer lokalen kanonischen und nicht-kanonischen Komplementaktivierung basiert. Detaillierte mechanistische Einblicke in die Aktivierung Komplement-vermittelter Signalwege sollen genutzt werden, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, die definierte Komplement-Signalwege und/oder Rezeptoren blockieren. Dazu steht ein im Köhl-Labor entwickelter spezifischer Komplementinhibitor als Ausgangspunkt zur Verfügung. Zudem soll die bilaterale Beziehung zwischen der lokalen Komplementaktivierung und der Zusammensetzung und Diversität des Mikrobioms entschlüsselt werden mit dem Ziel, diese Wechselwirkung gezielt zu modulieren.

Die TI-3 arbeitet eng mit den RTFs I, III und IV zusammen, von denen sie die Daten erhält, die individuelle genomische, metagenomische sowie immunophänotpyische Unterschiede der Patientinnen und Patienten aufzeigen. Für die Mikrobiomanalyse der Haut in experimentellen Pemphigoid Modellen sowie von Pemphigoid-Erkrankten kollaboriert TI-3 eng mit TI-1, CD5 und den CCIMs.

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