RTF III: Individualisierte Zellmodelle und epigenetische Signaturen der Entzündung

KoordinatorInnen: C. Klein (UzL), F.-J. Müller (CAU), P. Rosenstiel (CAU)

RTF III entwickelt individualisierte Krankheitsmodelle in Zellkulturen, um Krankheitsprozesse im Labor nachzustellen. Dazu arbeiten die Mitglieder mit sogenannten menschlichen Organoiden. Das sind Zellstrukturen, die Organe, wie etwa den Darm, individualisiert in der Petrischale nachbilden. Sie werden aus pluripotenten Stammzellen oder direkt von der Patientin oder dem Patienten durch Biopsien gewonnen. Mithilfe der Organoide analysieren die Mitglieder den individuellen Krankheitsprozess und testen neue Therapieansätze in der individualisierten Zellkultur (trial-in-a-dish). Das Projekt setzt modernste funktionelle und epigenomische Analysen ein, um gestörte Signalwege und Differenzierungsmuster bei Menschen mit chronischen Entzündungserkrankungen zu charakterisieren.

RTF III basiert auf umfangreichen Vorarbeiten im Bereich induzierter pluripotenter Stammzellen und in der Arbeit mit Patientenmaterial, die darauf abzielen, den Effekt von genetischer Variation auf zelluläre Funktion zu untersuchen. Hierbei stehen insbesondere Epithelzellen (Deckzellen, die innere und äussere Oberflächen bedecken) und neuronale Zellen im Vordergrund. Im Cluster stehen innovative Methoden zur Manipulation primärer humaner und muriner Zellen (z.B. CRISPR Screens) zur Verfügung.

Der Forschungsbereich entwickelt sowohl skalierbare zelluläre Modelle für wichtige Erkrankungen des Clusters (z.B. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, monogene Entzündungssyndrome, Neuroinflammation), führt aber auch konsequent Arbeiten zur Bestimmung zellulärer Differenzierungsmuster und Aktivitätszustände mittels Einzelzellsequenzierung fort. Wichtige Ziele sind die genaue Bestimmung von epigenetischen Veränderungen von Zelltypen während chronischer Entzündung und die Hochdurchsatz-Testung von therapeutischen Substanzbibliotheken zur Korrektur komplexer molekularer Phänotypen.

Die Kombination der unterschiedlichen Expertisen der Mitglieder (Zellbiologie, Neurologie, Innere Medizin, Immunologie, Genomik ) machen die Forschungsagenda dieses RTFs international sichtbar. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf epigenetischen Mechanismen (z.B. DNA-Methylierung) als langfristige Schalter der Genexpression.

Der Forschungsbereich bietet im Cluster einen interaktiven Prozess zur effektiven Nutzung patientenspezifischer Organoide und von hiPSC abgeleiteter zellulärer Modelle zur Beschreibung individueller molekularer Krankheitsphänotypen. Individuelle Störungen regulatorischer Netzwerke im Rahmen von Entzündungskrankheiten (z.B. durch genetische Varianten) können auf mögliche Interventionspunkte getestet werden. Langfristige Perspektive ist die Entwicklung einer systematischen Plattform, bei der in Patientenzellen nach individualisierten Wirkprinzipien (Genotyp, Methylierungsmuster) gesucht werden kann („clinical trial in a dish“) oder diese Zellen sogar individuell verändert werden können, um sie z.B. nach Reprogrammierung von entzündungsspezifischen Methylierungsmustern an einzelne Patienten als Transplantat zurückzugeben.

RTF I für Genetik, RTF II für mikrobielle Analysen, RTF V für Integration von Proteomik und Metabolomik. RTF VI für Einzelzellanalysen.