AlterndesGehirn:TeilderangeborenenImmunabwehrreguliertBlut-Hirn-Schranke
Deutsch-AmerikanischesForschungsteamhatRolledesKomplementsystemsbeiAlterungsprozessdesGehirnsnachgewiesen
WennderMenschlterwird,verndernsichStrukturenundFunktionenimGehirn.EinewichtigealtersabhngigeVernderungistdieerhhteDurchlssigkeitderBlut-Hirn-Schranke,dienormalerweisenurbestimmteStoffeausderBlutbahnindasGehirnhineinundwiederhinauslsst.DieskannunteranderemdieEntstehungvonneurodegenerativenErkrankungenwieAlzheimerdemenzbegnstigen.EineReihevonvorangegangenenStudienlegtnahe,dassdieverminderteFunktionderBlut-Hirn-Schrankemitimmunologisch-bedingtenEntzndungsprozessenzusammenhngtdiegenauenMechanismendahintersindjedochbisherwenigverstanden.InLaborversuchenhatjetztProfessorJrgKhl,VorstandsmitgliedimExzellenzclusterPrecisionMedicineinChronicInflammation(PMI)undDirektordesInstitutsfrSystemischeEntzndungsforschung(ISEF),UniversittzuLbeck(UzL)undUniversittsklinikumSchleswig-Holstein(UKSH),CampusLbeck,zusammenmitderArbeitsgruppevonProfessorHuiZheng(HuffingtonCenteronAging,Houston,USA)einenMechanismusidentifiziert,durchdendassogenannteKomplementsystem,einbestimmterTeildesImmunsystems,dieGefentzndungunddiedamitassoziiertegestrteFunktionderBlut-Hirn-SchrankewhrenddesAlterungsprozessesreguliert.IhreErgebnissehabendieForschendenvorkurzeminderFachzeitschriftJournalofClinicalInvestigationverffentlicht.
DasKomplementsystemistTeilderangeborenenImmunabwehr.Esbestehtausmehrals40Proteinen,dieimBlutundalsRezeptorenaufderOberflchevonZellenvorkommen.ZudiesenProteinengehrendiesogenanntenKomplementfaktorenundderenSpaltprodukte,sowieRezeptoren,diedieseSpaltprodukteerkennen.DasSystemspielteinewichtigeRollebeiderAbwehrvonMikroorganismen.EssignalisiertdieAnwesenheitvonKrankheitserregernsowiedieBindungvonAntikrpernanKrankheitserreger,aberauchankrpereigeneStrukturen.DurchFehlregulationdesKomplementsystemskannesjedochauchimVerlaufvonbestimmenErkrankungenzueinerberschieendenEntzndungsreaktionkommen,dieGewebeschdenverursacht.WhrenddiemeistenKomplementproteineinderLeberproduziertwerden,istseitlngerembekannt,dasssowohlKomplementfaktorenalsauchKomplementrezeptorendavonunabhngigauchdirektimGehirnproduziertwerden.VonbesondererBedeutungistderKomplementfaktorC3,derinzweiTeilegespaltenwerdenkann,C3bundC3a.C3alstseinebiologischeWirkungdadurchaus,dassesandenC3a-Rezeptorbindet,deru.a.aufGefendothelzellen,alsodenZellen,diedasInnerevonBlutgefenauskleiden,undverschiedenenGehirnzellenvorhandenist.
InderjetztpubliziertenStudiekonntendieForschendenzeigen,dassimalterndenGehirndieC3/C3a-ProduktionzunimmtundeszueinerAktivierungdesC3a-RezeptorsaufGefendothelzellendesGehirnskommt.AlsReaktiondaraufproduzierendieseZellenvermehrteinbestimmtesAdhsionsmolekl,waszueinerverstrktenEinwanderungvonLymphozyten,alsospeziellenImmunzellen,indasGehirnfhrt.ZustzlichinduziertdieAktivierungdesC3a-RezeptorsaufdenGefendothelzellendieFreisetzungvonintrazellulrenCalcium-Ionen.DasfhrtzueinerStrungeinesspeziellenProteinsaufdenGefendothelzellen,welchesvonzentralerBedeutungfrdieVerbindungdieserZellenist.EinAufbrechendieserVerbindungenhateineerhhteDurchlssigkeitderBlut-Hirn-SchrankezurFolge.DadurchistdasGehirnnichtmehrsogutvomRestdesKrpersabgegrenzt,sodassEntzndungenausderUmgebungleichterauchaufdasGehirnbergreifenknnen.
UmdiesenKrankheitsmechanismusaufzuklren,hattendieForschendeneinentransgenenMausstammentwickelt,beidemdieMusegenetischsoverndertsind,dasssiekeinenC3a-RezeptoraufdenGefendothelzellenmehrausbilden.DiespezifischeAusschaltungdesC3a-RezeptorsindenGefendothelzellenschtztedieMusenichtnurvoreinererhhtenDurchlssigkeitderBlut-Hirn-SchrankeimAlter.SiereduziertezudemdieentzndlicheAktivittvonspeziellenImmunzellenimGehirn,denMikrogliazellen,undvergrertedasVolumendesHippocampusundderGrohirnrindevonalterndenMusenimVergleichzuTierenmitC3a-Rezeptor.DerHippocampusistvonbesondererBedeutungfrLern-undGedchtnisprozesse.
UnsereBefundezeigeneineneue,durchdasKomplementsystemgesteuerteRegulationderBlut-Hirn-SchrankeaufunddamitverbundenderImmunzellaktivierung,EntzndungundDegenerationimalterndenGehirn,sagtKhl.DieDatendeutendaraufhin,dassdiegezielteBlockierungeinzelnerElementedesKomplementsystemszueinerwesentlichenVerbesserungderGeffunktionundVerringerungderDurchlssigkeitderBlut-Hirn-SchrankefhrenknnteunddamitzueinerReduktionderNeuroinflammationsowieNeurodegenerationimAlter,soKhlweiter.
DieBeobachtungenknntenauchinteressantseinimHinblickaufakuteEntzndungszustndewieSchlaganflleundSchdel-Hirn-TraumataoderneurodegenerativeErkrankungen,insbesondereAlzheimer,beidenendasAlterdergrteRisikofaktorist.AusvorangegangenenStudienistbekannt,dassdasKomplementsystemauchbeidiesenErkrankungenstarkaktiviertwird,erklrtKhl. UnsereErkenntnisseknntenalsozuknftigauchneueTherapieanstzefrdiesealtersbedingtenErkrankungendesGehirnsermglichen.
WissenschaftlicherKontakt:
Prof.JrgKhl
InstitutfrSystemischeEntzndungsforschung,
UniversittzuLbeckundUniversittsklinikumSchleswig-Holstein(UKSH),CampusKiel
0451/500-51400
Joerg.Koehl@uksh.de
ProfessorJörgKöhl,VorstandsmitgliedimExzellenzcluster„PrecisionMedicineinChronicInflammation“(PMI)undDirektordesInstitutsfürSystemischeEntzündungsforschung(ISEF),UniversitätzuLübeck(UzL)undUniversitätsklinikumSchleswig-Holstein(UKSH),CampusLübeck.
ImalterndenGehirnnimmtdieC3/C3a-ProduktionzuunddieC3a-RezeptorenaufGefäßendothelzellendesGehirnswerdenaktiviert.AlsReaktiondaraufproduzierendieseZellenvermehrtdasAdhäsionsmolekülVCAM-1,waszueinerverstärktenEinwanderungvonLymphozytenindasGehirnführt.ZusätzlichkommtesdurchdieAktivierungdesC3a-RezeptorszueinerMobilisierungvonCalcium-IonenindenZellen,waszueinerStörungdesGefäßendothel-Cadherinsführt,welchesvonzentralerBedeutungfürdieVerbindungdieserZellenist.EinAufbrechendieserVerbindungenhateineerhöhteDurchlässigkeitderBlut-Hirn-SchrankezurFolge.
Originalpublikation:
PropsonN.E.,RoyE.R.LitvinchukA.,KhlJ.,ZhengH.:EndothelialC3areceptormediatesvascularinflammationandBBBpermeabilityduringaging.J.Clin.Invest.(2020);firstpublishedSep29,2020.DOI:10.1172/JCI140966
berdenExzellenclusterPMI
DerExzellenzclusterPrzisionsmedizinfrchronischeEntzndungserkrankungen/PrecisionMedicineinChronicInflammation(PMI)wirdvon2019bis2025durchdieExzellenzstrategiedesBundesundderLndergefrdert(ExStra).ErfolgtaufdenClusterEntzndungsforschungInflammationatInterfaces,derbereitsinzweiFrderperiodenderExzellenzinitiative(2007-2018)erfolgreichwar.AndemneuenVerbundsindrund300MitgliederinachtTrgereinrichtungenanvierStandortenbeteiligt:Kiel(Christian-Albrechts-UniversittzuKiel,UniversittsklinikumSchleswig-Holstein,MuthesiusKunsthochschule,KielInstitutfrWeltwirtschaft(IfW)undLeibniz-InstitutfrdiePdagogikderNaturwissenschaftenundMathematik),Lbeck(UniversittzuLbeck,UniversittsklinikumSchleswig-Holstein),Pln(Max-Planck-InstitutfrEvolutionsbiologie)undBorstel(ForschungszentrumBorstel-LeibnizLungenzentrum).
Zielistes,dievielfltigenForschungsanstzezuchronischentzndlichenErkrankungenvonBarriereorganeninihrerInterdisziplinarittverstrktindieKrankenversorgungzubertragenunddieErfllungbisherunbefriedigterBedrfnissevonErkranktenvoranzutreiben.DreiPunktesindimZusammenhangmiteinererfolgreichenBehandlungwichtigundstehendaherimZentrumderForschungvonPMI:dieFrherkennungvonchronischentzndlichenKrankheiten,dieVorhersagevonKrankheitsverlaufundKomplikationenunddieVorhersagedesindividuellenTherapieansprechens.
Pressekontakt:
ExzellenzclusterPrzisionsmedizinfrchronischeEntzndungserkrankungen
WissenschaftlicheGeschftsstelle
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Christian-Albrechts-Platz4,D-24118Kiel
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