TI-1: Das Mikrobiom als ein Modifikator bei immunmodulatorischen Therapien

Koordinatoren: J. Baines (CAU, MPI), P. Rosenstiel (CAU), C. Sadik (UzL)

In TI-1 untersuchen die Mitglieder systematisch ob und wie das Mikrobiom, also die Gesamtheit der beispielsweise Haut oder Darm besiedelnden Mikroorganismen, die individuellen Ergebnisse der Therapie bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen beeinflusst. Dies wird am Beispiel der chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) und des bullösen Pemphigoids (BP) erforscht. Die Ergebnisse könnten dabei helfen personalisierte Behandlungsempfehlungen zu geben und mikrobiombasierte Therapien zu entwickeln, um die Behandlung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen zu optimieren.

In den letzten Jahren haben immer mehr Forschungsarbeiten Beweise dafür geliefert, dass am Ort der Entzündung bei allen chronisch-entzündlichen Barriere-Erkrankungen (CIBD) das Mikrobiom aus dem Gleichgewicht geraten ist. Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wurde das Phänomen zunächst auf die direkte Wirkung einer lokalen Entzündung zurückgeführt, die zu einer groben Veränderung der Eigenschaften der Darmschleimhaut führt. Jüngste Erkenntnisse haben jedoch gezeigt, dass das Darmmikrobiom tatsächlich bei vielen CIBDs, einschließlich rheumatoider Arthritis und sogar Hautkrankheiten, gestört ist. Es bleibt unklar, ob diese Störung durch das überaktivierte Zytokinnetzwerk des Wirts entsteht, das das Darmmikrobiom aktiv formt, oder bereits vor der Primärkrankheit vorhanden war und die Betroffenen für diese Erkrankung anfälliger macht. Nichtsdestotrotz wurde in neueren Studien zur Krebstherapie gezeigt, dass in diesen Fällen das Mikrobiom dabei helfen kann individuelles Therapieansprechen vorherzusagen oder zu begründen. Die Wirksamkeit des immunmodulatorischen Antikrebsmittels Cyclophosphamid hängt von der Zusammensetzung der Darmmikrobiota und ihrer Erkennung durch den angeborenen Immunrezeptor NOD2 ab. Andere Studien haben gezeigt, dass Patient*innen, die sich einer anti-PD-1-Immuntherapie zur Behandlung von Melanomen unterziehen, anhand ihres Darmmikrobioms leicht in Responder und Non-Responder eingeteilt werden können, und haben den kausalen Beitrag zur Therapieantwort durch fäkale Mikrobiotentransplantation (FMT) in keimfreie Mäuse nachgewiesen. Die Beteiligten in TI-1 vermuten, dass das Mikrobiom des Darms (und der Haut) das individuelle Ansprechen auf gezielte Therapien auch bei CIBD beeinflusst.

Das Forschungsgebit TI-1 verfolgt die folgenden spezifischen Ziele:

Durchführung von Multi-Omics-Profiling des Mikrobioms im Verlauf der Behandlung von CED- und BP-Krankheiten.
Identifizierung von taxonomischen und funktionellen metagenomischen Indikatoren von Respondern vs. Non-Respondern für individuelle Behandlungen.
Validierung der Auswirkungen von Indikatoren für Responder vs. Non-Responder in präklinischen Studien mit humanisierten gnotobiotische Mausmodelle.
Entwicklung von Algorithmen für individualisierte mikrobiombasierte Behandlungsempfehlungen.
Untersuchung mikrobiombasierter interventioneller Ansätze (z.B. Postbiotika) zur Optimierung der Behandlung.

Das Projekt hat das Potenzial zu zeigen, dass das Mikrobiom das Ansprechen auf die CIBD-Therapie beeinflusst. Dieser Zusammenhang ist bisher nur bei wenigen exemplarischen Erkrankungen nachgewiesen worden. Dies wird das Wissen über diese Krankheiten erheblich voranbringen und die Grundlage für die Translation in die Klinik liefern.

Das Ergebnis von TI-1 wird es ermöglichen, individuelle therapeutische Entscheidungen auf der Grundlage des Mikrobioms individueller Patient*innen zu bestimmen.

TI-1 wird eng mit RTF X und CD-1 zusammenarbeiten, um Zugang zu Material von Patient*innen und prospektiven Kohorten zu erhalten. Die präklinischen Tiermodelle werden gemeinsam mit RTF IV durchgeführt.

Worauf baut die Arbeit des Forschungsbereichs auf?

Was sind die Forschungsziele?

Was zeichnet den Forschungsbereich aus?

Was ist der Beitrag Ihres Forschungsbereichs zu einer Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen?

Zusammenarbeit mit anderen Forschungsbereichen im Cluster

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