VerbindungzwischenDarmentzündungundMikrobiom
StudiedesExzellenzclustersPrecisionMedicineinChronicInflammationklrtdieentzndungshemmendeWirkungdervonDarmbakteriengebildetenFettsureButyratauf.
Etwa500bis1.000verschiedeneArtenvonBakterien,PilzenundanderenMikroorganismenbesiedelnunseremDarm.AllezusammenbildendasDarmmikrobiom.DieseMikrobensind,wiemanheutewei,einewichtigeSchaltstellezurGesunderhaltung.Daszeigtsichinsbesonderedann,wenndieZusammensetzungdesMikrobiomsausderBalancegert,wiezumBeispielbeiMenschenmitchronisch-entzndlichenDarmerkrankungen.DerenDarmmikrobiomumfasstimVergleichzuGesundenwenigerBakterienarten.WieeinverndertesMikrobiomzurEntstehungvonKrankheitenbeitrgt,istimDetailbisherkaumbekannt.PDDr.FelixSommerundseinTeamvomExzellenzclusterPrecisionMedicineinChronicInflammation(PMI)versuchendiekomplexenWechselwirkungenzwischenWirtundseinemMikrobiombesserzuverstehen.DabeisindsieaufeinEnzym,diesogenannteHexokinase2(HK2),gestoen.DasEnzymHK2wirdbeiEntzndungverstrktproduziertunddurchdasMikrobiomreguliert.WirkonntenimTiermodellzeigen,dassdurchGabederkurzkettigenFettsureButyratdieHK2-SpiegelinDarmepithelzellenerniedrigtundEntzndungengehemmtwurden.BeiTieren,denendasHK2Enzymentferntwurde,warderschtzendeEffektdervonBakterienproduziertenFettsureButyratweg,erklrtSommer,LeiterderArbeitsgruppeFunktionelleWirt-MikrobiomForschungamInstitutfrKlinischeMolekularbiologie(IKMB)derChristian-Albrechts-UniversittzuKiel(CAU)unddesUniversittsklinikumsSchleswig-Holstein(UKSH),CampusKiel.DieErgebnissedieserStudie*wurdenimrenommiertenFachjournalCellMetabolismverffentlicht.
EnzymHexokinase2:HoheSpiegelinDarmzellenzeigenungesundenZustandan
WieDarmbakteriendasEnzymHK2regulierenundEntzndungenbeeinflussen,untersuchtenSommerundseinTeaminKooperationmitWissenschaftlerinnenundWissenschaftlernausKiel,Lbeck,MnchenundHannoversowieausdenUSAundSchwedenunteranderemanMusen,denendiesesEnzymindenZellenderDarmschleimhautfehlte.DieseMusewarenwenigeranflligfreineexperimentellerzeugteDarmentzndung,berichtendieErstautorenFinnHinrichsenundJacobHamm,DoktorandenamIKMB.BeidenVersuchenwurdenauerdemmikrobielleFaktorenidentifiziert,welchedieProduktionvonHK2regulieren:kurzkettigeFettsurenwieAcetatundButyrat.DieseFettsurenwerdennichtmitderNahrungaufgenommen,sondernvonBakterienimDarmproduziert,abernurvonganzbestimmtenDarmbakterien.AcetaterhhtedieKonzentrationvonHK2indenDarmzellen,whrendButyratdieHK2-Spiegelerniedrigte,sagtSommer.HinsichtlichderEntzndungstellteerfest:DieGabevonAcetatverschlimmerteeineexperimentelleDarmentzndunginWildtyp-Musen,wohingegenButyratschtzendwirkte.DieseEffektewareninHK2-defizientenMusen,alsoTieren,denendasEnzymHK2fehlte,nichtvorhanden.
PotenziellesZielmoleklfrneueantientzndlicheTherapien
DassdiekurzkettigeFettsureButyrat,auchButtersuregenannt,dieDarmbarrierestabilisiertundantientzndlichwirkt,istbereitsausvielenfrherenStudienbekannt.EinemtherapeutischenEinsatzetwabeichronischentzndlichenDarmerkrankungenstehtjedochdersehrunangenehmeGeruchvonButyratsowieseinestarkabfhrendeWirkungentgegen.DurchdieIdentifikationvonHK2alsZielvonButyrathabenwireinenpotenziellenAngriffspunktfrneueantientzndlicheWirkstoffegefunden.DieHemmungvonHK2wrespezifischeralseineTherapiemitButyrat,betonteSommer.
Theoretischwreesauchdenkbar,dasDarmmikrobiom,durchGabevonfettsureproduzierendenBakterienaufzubauen,wieLetztautorProfessorPhilipRosenstielergnzt.BisherwarenvieleAnstzehierehersehrbreitgefchert.DieArbeitlieferteinenwichtigenHinweis,dassmanvielleichttatschlicheinzelneBakteriengezieltaussuchenkann,umbestimmteStoffwechselvorgngeinderDarmschleimhautunddamitauchEntzndungenzusteuern,erklrtIKMB-DirektorRosenstiel.
*DieStudiewurdegefrdertvomExzellenzclusterPMI,derForschergruppe5042miTarget:DasMikrobiomalstherapeutischesTargetbeichronischentzndlichenDarmerkrankungen,demGraduiertenkolleg1743Genes,Environment,InflammationsowiedemSonderforschungsbereich1182EntstehenundFunktionierenvonMetaorganismen.
Originalpublikation:
HinrichsenF,HammJ,WestermannM,RosenstielP,SommerF.Microbialregulationofhexokinase2linksmitochondrialmetabolismandcelldeathincolitis.CellMetabolism(2021)
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.11.004
WissenschaftlicherKontakt:
FinnHinrichsen
InstitutfrKlinischeMolekularbiologie,
CAU,UKSH
0431/500-15146
f.hinrichsen@ikmb.uni-kiel.de
JacobHamm
InstitutfrKlinischeMolekularbiologie,
CAU,UKSH
0431/500-15146
j.hamm@ikmb.uni-kiel.de
Prof.Dr.PhilipRosenstiel
InstitutfrKlinischeMolekularbiologie,CAU,UKSH
0431/500-15111
p.rosenstiel@mucosa.de
PDDr.FelixSommer
InstitutfrKlinischeMolekularbiologie,
CAU,UKSH
0431/500-15146
f.sommer@ikmb.uni-kiel.de