Genetischer Risikofaktor für M. Crohn beeinflusst die natürliche Mikrobiomveränderung während der Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft geht mit tiefgreifenden Veränderungen des Körpers einher. Diese betreffen unter anderem den Energiestoffwechsel und das Immunsystem. Aber auch das Darmmikrobiom, also die Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft im Darm, verändert sich erheblich, vor allem gegen Ende der Schwangerschaft. „Uns interessiert, wie diese Mikrobiom-Veränderungen den Krankheitsverlauf von Patientinnen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beeinflussen“, erklärt Professor Philip Rosenstiel, Vorstandsmitglied im Exzellenzcluster „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) und Direktor des Instituts für Klinische Molekularbiologie (IKMB) der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH). Denn obwohl bekannt ist, dass die Darmflora mit der Entstehung von CED zusammenhängt, ist ungeklärt, ob individuelle Veränderungen in der Schwangerschaft mit dem Verlauf der Krankheit vor und nach der Entbindung in Beziehung stehen. Dieser Frage ging ein Forschungsteam des Exzellenzclusters PMI im Tiermodell für die chronisch-entzündliche Darmerkrankung Morbus Crohn nach. Die Ergebnisse wurden kürzlich im Fachmagazin Gut Microbes veröffentlicht.

Mehr Entzündung im Darm, kleinere Nachkommen 

„Wir haben uns angeschaut, welche Auswirkung ein einzelner genetischer Risikofaktor für Morbus Crohn auf das Mikrobiom trächtiger Tiere hatte“, erklärt Studienleiter Rosenstiel. Durch das Ausschalten des Crohn-Risikogens Atg16l1 in Zellen der Darmschleimhaut wurde in den Mäusen der Zustand bei Morbus Crohn simuliert. Zu verschiedenen Zeitpunkten während der Trächtigkeit und in der Säugezeit wurde das Darmmikrobiom hinsichtlich Zusammensetzung und Stoffwechselaktivität untersucht und die Ergebnisse mit denen von Mäusen ohne Genveränderung verglichen. „Zu Beginn der Schwangerschaft war das Mikrobiom von Tieren mit und ohne Gendefekt sehr ähnlich. Mit der Zeit driftete aber die Zusammensetzung des Mikrobioms zwischen den Gruppen auseinander. Das zeigt uns, dass ein genetischer Risikofaktor in einem ganz bestimmten Zelltyp ausreicht, diese Veränderungen, die sich über die Zeit entwickeln, zu beeinflussen. Interessanterweise wiesen die Tiere, die den Crohn-Risikofaktor hatten, mehr Entzündungszeichen auf und die Nachkommen hatten ein geringeres Gewicht.“

Chemische Analysen der Stoffwechselprodukte zeigten, dass die veränderte Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft auch eine andere Stoffwechselaktivität nach sich zieht. „Die beobachteten Veränderungen sind mit entzündungsfördernden Prozessen verknüpft. Das heißt, das veränderte Mikrobiom könnte einen Anteil an der beobachteten Entzündungsneigung haben“, so Rosenstiel. Diese Ergebnisse sind zwar nicht direkt auf die Situation beim Menschen übertragbar. „Aber es ist wichtig zu verstehen, wie sich genetische CED-Risikofaktoren in der Schwangerschaft auswirken können. Dann weiß man, worauf etwa beim Mikrobiom zu achten ist.“ Langfristiges Ziel ist, die Mikrobiomveränderungen diagnostisch zu nutzen, um zum Beispiel ein Aufflammen der Erkrankung nach der Schwangerschaft vorzusagen oder möglicherweise sogar zu behandeln.

Analyse des Krankheits- und Schwangerschaftsverlauf bei Frauen mit und ohne CED

Wie es schwangeren Frauen mit und ohne chronisch-entzündliche Darmkrankheit geht, welche Symptome sie haben, wie sie den Alltag bewältigen, ist auch Gegenstand der Beobachtungsstudie „MamaIBD“ am Exzellenzzentrum für Entzündungsmedizin am UKSH, Campus Kiel. Hierfür werden klinische Daten sowie Blut und Stuhl in jedem Schwangerschaftsdrittel gesammelt, Symptome und Alltagsaktivität werden mittels Fragebögen erhoben. Bei Frauen mit CED wird zusätzlich die Krankheitsaktivität erfasst. „Wir wollen herausfinden, wie sich eine chronisch-entzündliche Darmkrankheit auf die Alltagsaktivität und die Beschwerden der Schwangeren auswirkt“, erklärt Assistenzärztin Martina Guggeis, die das Projekt als Clinician Scientist betreut. Die gesammelten Bioproben gehen in die weitere wissenschaftliche Auswertung, um zum Beispiel zu erfassen, wie genetische Risikofaktoren, aber auch Umwelteinflüsse bei Frauen mit und ohne CED dazu führen, dass die entzündliche Aktivität des Darmmikrobioms auftritt oder nicht. Rosenstiel: „Wir analysieren das Darmmikrobiom und gucken, wie sieht das Darmmikrobiom von einer Frau aus, die nach der Schwangerschaft einen CED-Schub hat, im Vergleich zu einer Frau ohne Schub. Möglicherwiese kann man diese Unterschiede als mikrobiellen Biomarker nutzen, um einen Schub vorherzusagen und die Therapie individualisiert anzupassen.“

Kontakt:
Prof. Dr. Philip Rosenstiel
Medizinische Fakultät, CAU
Institut für Klinische Molekularbiologie, CAU Kiel, UKSH
Tel.: 0431/500-15105
p.rosenstiel@mucosa.de